癌細胞與正常細胞的微細代謝差異
2015年5月5日 ，華東理工大學生物反應器工程國家重點實驗室 、藥學院楊弋團隊在國際權威雜誌Cell Metabolism（Cell子刊 ，IF:16.7）發表了題為“SoNar, a highly responsive NAD+/NADH sensor, allows high-throughput metabolic screening of anti-tumor agents”的研究性論文 。據統計 ，中國學者近10年在該雜誌平均每年僅發表約2篇研究性論文 ，這也是楊弋團隊繼2011年在Cell Metabolism 、2012年在Nature Methods後 ，再次在國際權威學術期刊上發表研究性論文 。在生命科學領域 ，Cell Metabolism《細胞—代謝》是除Cell 、Nature和Science之外頂級雜誌之一 。
據介紹
，該項研究工作量巨大
，僅數據圖像就接近180幅
。該成果是在楊弋教授的指導下
，由青年教師趙玉政和呼慶勳等研究生曆時5年完成
。
癌細胞代謝是癌症研究的前沿熱點領域
。近年來
，人們發現癌細胞代謝的改變是腫瘤發生與生長的根本原因
。通過控製癌細胞的異常代謝來殺傷、抑製癌細胞
，或使之回到正常細胞
，可有效抑製癌症發生的進程。然而
，利用傳統生化分析方法來研究細胞代謝活動並搜尋抗癌藥物
，存在著效率低
、成本高的技術瓶頸
。那麽
，有什麽辦法可以像孫悟空的火眼金睛一樣
，直接看到細胞的代謝過程
，並鑒別出癌細胞呢
？NAD/NADH是表征細胞代謝失衡的最佳參數
，癌細胞有著與眾不同的NADH水平
。
2011年 ，楊弋團隊報道了針對核心代謝物NADH的係列遺傳編碼熒光探針Frex ，實現了在活細胞及各種亞細胞結構中對NADH分子的實時動態、特異性的檢測與成像（Cell Metabolism 2011, 14, 555-566 ；Methods in Enzymology 2014, 542, 349-367 ；Current Opinion in Biotechnology 2015, 31, 86-92） 。現在 ，該團隊又報道了可同時檢測NAD ，NADH及其比率的第二代的細胞代謝熒光探針SoNar 。SoNar基於合成生物學方法構建 ，具有高靈敏度 、高亮度和巨大動態範圍 ，就像火眼金睛一樣 ，可察覺到癌細胞與正常細胞的微細代謝差異 ，真正實現在單細胞和活體動物水平對細胞代謝狀態的高時空分辨檢測和成像 。利用SoNar ，該團隊進行了基於細胞代謝的首次活細胞水平高通量化合物篩選 ，鑒定了幾百個調節細胞代謝活性的化合物 ，其中化合物KP372-1可在低濃度下廣泛殺傷不同人體組織來源的癌細胞 。利用代謝組學 、化學和遺傳學篩選等技術 ，最終鑒定了KP372-1是一種結構新穎的氧化還原循環底物 ，在癌細胞中特異高表達的NQO1酶催化下產生極度氧化應激 ，進而殺滅癌細胞 。該化合物比目前已進入臨床II期NQO1依賴的經典抗癌化合物β-拉帕醌(β-lapachone)具有更高的口服利用度 、更長的藥物作用半衰期和更低的藥效濃度 。這項研究建立的具有自有知識產權的藥物篩選技術將為藥物發現提供新的技術平台和依據 ，對於我國藥物研發的自主創新和廣大人民生命健康具有重大意義 。此外 ，SoNar探針還可以廣泛應用於細胞代謝相關的活細胞與活體實時監測 ，為人們更好地了解物質與能量代謝的調節機製提供重要的創新工具與手段 。
參與該項研究工作的還有清華大學浙江長三角研究院 、上海交通大學醫學院及哈佛大學醫學院的科學家 。該項研究受到了 “973”計劃 、國家自然科學基金 、上海市科委項目、上海市“曙光”計劃 、“111”計劃、生物反應器工程國家重點實驗室基金 、教育部基本科研業務費 、高等學校博士學科點專項科研基金等經費資助 。
