可植入生物技術產生CAR-T細胞 ，治療癌症更快 、更有效

導讀 ：

近期研究開發出一種可植入的生物技術 ，可產生並釋放CAR-T細胞用於攻擊癌性腫瘤 ，比常規的CAR-T細胞癌症治療更快 、更有效 ！這種生物技術MASTER ，它簡化了體內CAR-T細胞製造 ，並將處理時間縮短到一天 。在分離初始T細胞的數小時內將MASTER導入小鼠體內 ，最小的操作創造了更健康的細胞 。

來自北卡羅來納州立大學（NC State）和北卡羅來納大學（UNC）教堂山分校的研究人員開發出一種可植入的生物技術 ，可產生並釋放CAR-T細胞用於攻擊癌性腫瘤 。在一項涉及小鼠淋巴瘤的概念驗證研究中 ，研究人員發現 ，與常規的CAR-T細胞癌症治療相比 ，使用植入物進行治療更快 、更有效 。相關研究近期發表在《Nature Biotechnology》上 ，題為“Bioinstructive implantable scaffolds for rapid in vivo manufacture and release of CAR-T cells” 。

https://www.nature.com/articles/s41587-022-01245-x

T細胞是免疫係統的一部分 ，其任務是識別和破壞體內感染入侵病原體的細胞 。CAR-T細胞是經過改造的T細胞 ，用來識別癌細胞並摧毀它們 。CAR-T細胞已經在臨床上用於治療淋巴瘤 ，有許多臨床試驗正在進行中 ，集中於使用CAR-T細胞治療對抗其他形式的癌症 。

該研究的通訊作者 、NC State和UNC聯合生物醫學工程係助理教授Yevgeny Brudno說 ：“CAR-T細胞治療的一個主要缺點是它非常昂貴——每劑幾十萬美元 。”

“由於其成本 ，許多人被排除在這種治療之外 。高成本的一個原因是製造過程複雜、耗時且必須為每個癌症患者量身定製 ，”Brudno說 。“我們想解決CAR-T治療中與製造時間和成本都相關的挑戰 。”

該研究的主要作者 、聯合生物醫學工程部門的博士後研究員Pritha Agarwalla說 ：“縮短製造時間對於疾病進展迅速的患者更加關鍵 。”

為了應對這一挑戰 ，研究人員創建了一種名為MASTER（Multifunctional Alginate Scaffold for T Cell Engineering and Release）的生物技術 。這項工作是與UNC Lineberger癌症中心微生物學和免疫學係教授 、免疫學項目共同負責人Gianpietro Dotti ；Texas A&M University生物醫學工程教授Frances Ligler合作完成的 。

要了解MASTER是如何工作的 ，你必須了解CAR-T細胞是如何產生的 。臨床醫生首先從患者體內分離T細胞 ，並將其運送到潔淨的生產設施中 。在這個設施中 ，研究人員用抗體在幾天內“激活”T細胞 ，為它們進行重編程做準備 。一旦T細胞被激活 ，研究人員就會利用病毒引入CAR基因 ，將T細胞重編程為靶向癌細胞的CAR-T細胞 。然後研究人員加入因子刺激CAR-T細胞增殖 ，擴大其數量 。最後 ，在這些操作完成後——這一過程可能需要數周——細胞被帶回醫院並輸入患者的血流中 。

Agarwalla說 ：“我們的MASTER技術采取了繁瑣耗時的激活 、重編程和擴展步驟 ，並在患者體內進行 。這將多周過程轉變為單日程序 。”

MASTER是一種具有生物相容性的海綿樣材料 ，外觀和觸感均像迷你棉花糖 。為了開始治療 ，研究人員從患者體內分離出T細胞 ，並將這些初始（或非活化）T細胞與工程化病毒混合 。研究人員將這種混合物倒在吸收它的MASTER之上 。MASTER上裝飾有激活T細胞的抗體 ，所以細胞的激活過程幾乎立即開始 。同時 ，通過手術將MASTER植入患者體內——在這些研究中 ，是植入小鼠體內 。植入後 ，細胞活化過程繼續 。隨著T細胞被激活 ，它們開始對修改的病毒作出反應 ，這些病毒將它們重編程為CAR-T細胞 。

Agarwalla說 ：“MASTER材料的大孔隙和海綿樣性質使病毒和細胞緊密地結合在一起，這有利於細胞基因重編程 。”MASTER材料還浸漬了稱為白細胞介素的因子 ，促進細胞增殖 。植入後 ，這些白細胞介素開始瀝濾出 ，促進CAR-T細胞快速增殖 。

Brudno說 ：“對材料進行工程化 ，使其幹燥並吸收這種T細胞和病毒的組合是至關重要的 。如果你試圖通過將T細胞和病毒應用於潮濕的MASTER來做到這一點 ，它隻是不起作用 。”

在這些研究中 ，研究人員用患淋巴瘤的小鼠做實驗 。一組用CAR-T細胞處理 ，使用MASTER創建和遞送 。第二組用常規製造的CAR-T細胞處理 ，靜脈輸送 。將這兩組與接受非工程T細胞的對照組進行比較 。“我們的技術表現非常好 ，”Brudno說。“從初始T細胞製造CAR-T細胞用於臨床至少需要兩周的時間 。我們能夠在分離初始T細胞的數小時內將MASTER導入小鼠體內 。”

此外 ，由於細胞是在分離數小時內植入的 ，最小的操作創造了更健康的細胞 ，表現出與CAR-T細胞抗癌性能差相關的更少的標記 。具體來說 ，MASTER技術導致細胞分化程度較低 ，這轉化為體內更好的可持續性和更強的抗癌效力 。此外 ，細胞顯示較少的T細胞耗竭標誌物 ，這定義為T細胞功能較差 。

Agarwalla說 ：“最終的結果是 ，通過MASTER接受CAR-T細胞治療的小鼠比接受常規CAR-T細胞治療的小鼠在抵抗腫瘤方麵要好得多 。”

當小鼠麵臨淋巴瘤複發時 ，抗癌療效的改善在長期內尤其明顯 。

Brudno說 ：“MASTER技術在液體腫瘤中非常有前景 ，比如淋巴瘤 ，但我們尤其渴望看到MASTER如何對實體瘤——包括胰腺癌和腦腫瘤——進行治療 。”

近期另一篇研究“Disrupting N-glycan expression on tumor cells boosts chimeric antigen receptor T cell efficacy against solid malignancies”表明N-糖基化調節CAR T細胞反應的質量和強度 ，為合理設計針對實體惡性腫瘤的改進療法鋪平了道路 。

“我們正在與行業合作夥伴合作 ，將該技術商業化 ，但在其成為臨床可用之前仍有大量工作要做 。在我們開始探索涉及人類患者的臨床試驗之前 ，有必要進一步開展工作 ，以在動物模型中確定該技術的安全性和穩健性 。”雖然不可能估計MASTER治療最終被批準用於臨床的成本可能是多少 ，但Brudno樂觀地認為 ，它將大大低於現有的CAR-T治療方案 。

Brudno說 ：“我們還在與其他行業合作夥伴一起探索機會 ，以接受MASTER的基本概念 ，並將其應用於再生醫學和治療自身免疫性疾病 。”

Agarwalla說 ：“我覺得我們隻是觸及了這裏的可能性的表麵 。”

參考資料 ：